Una nueva generación de terapias farmacológicas requiere nuevas estrategias empresariales

La industria de las ciencias de la vida está experimentando una evolución fundamental en la forma en que se descubren, desarrollan y fabrican los fármacos. La industria está pasando de las técnicas tradicionales de investigación y desarrollo de fármacos utilizadas para las moléculas pequeñas y los anticuerpos a las modalidades terapéuticas avanzadas (ATM), una categoría que engloba las terapias celulares de ingeniería que reprograman las células para luchar contra la enfermedad, las terapias génicas que implican la sustitución o edición de genes disfuncionales y las terapias con ácidos nucleicos que promueven o detienen la producción de una proteína (por ejemplo, las vacunas de ARNm indicadas para el Covid-19 de Moderna y Pfizer/BioNTech). El impacto terapéutico de las ATM puede parecer ciencia ficción: pacientes curados después de que se les extrajeran las células inmunitarias y se reprogramaran para combatir un cáncer de sangre mortal, o un bebé a salvo de una enfermedad genética rara gracias al secuestro de un virus para administrarle un gen corrector. El impacto empresarial también es enorme. La llegada de los ATM a escala está trastornando a los actores de la industria al cambiar la naturaleza del riesgo de la I+D de medicamentos y establecer la fabricación como una prioridad estratégica crítica junto con la seguridad y la eficacia terapéuticas, al tiempo que introduce nuevos retos de comercialización. En total, el cambio hacia los ATM presionará a los stakeholders para que realicen profundos cambios en la estrategia, la inversión y la gestión del riesgo. Esta agitación ya está en marcha. Aparte de las vacunas Covid-19, los ATM han sido hasta ahora un nicho, pero están a punto de convertirse en el futuro. La cartera mundial de productos en fase de desarrollo de ATM creció a un ritmo aproximado del 20% anual entre 2017 y 2022, y los ATM representan ahora alrededor del 20% de la actividad mundial en fase de desarrollo de productos terapéuticos. Impulsada por las históricas aprobaciones de terapias celulares y génicas por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) y el éxito mundial de las vacunas de ARNm Covid-19, la categoría ATM atrajo una financiación significativa e impulsó un valor potencial total de acuerdos de casi 90.000 millones de dólares entre 2020 y 2022, según la base de datos Citeline. Los analistas prevén que las ventas de medicamentos ATM (excluidas las vacunas Covid-19) puedan alcanzar un valor de mercado de entre 45.000 y 60.000 millones de dólares en 2027, según un análisis de L.E.K. de las previsiones de los analistas recopilado por Evaluate Pharma. Diseñados, no descubiertos Aunque desde el punto de vista médico pueden rozar lo milagroso, los cajeros automáticos introducen cambios significativos para los líderes del sector y las partes interesadas. La razón es la vía tan diferente que va de la investigación a la realización. Los medicamentos tradicionales se descubren, un proceso de años de síntesis iterativa, optimización y pruebas. El proceso de los ATM es radicalmente distinto, tanto que cambia fundamentalmente los plazos de I+D, los retos y las fuentes de riesgo. He aquí en qué se diferencian los ATM de las moléculas pequeñas y los fármacos biológicos tradicionales: Los ATM están diseñados. Su mecanismo farmacológico activo (como una carga genética) está configurado con precisión contra una diana conocida. Esto puede acelerar drásticamente la investigación en la fase de descubrimiento en comparación con los años de cribado y optimización que requiere el proceso tradicional de desarrollo de pequeñas moléculas. Los ATM son modulares. Los "módulos" de un ATM pueden ser intercambiables, y un mismo diseño puede modificarse rápidamente para servir a una función diferente. Algunos ejemplos son el intercambio de una nueva carga genética en un mecanismo de administración viral para abordar una nueva indicación terapéutica o la actualización de la secuencia de la vacuna de ARNm para abordar nuevas variantes de Covid-19. Los ATM pueden ser específicos para un paciente concreto, bien derivados de las células del propio paciente o diseñados contra biomarcadores específicos del paciente (como en las vacunas personalizadas contra el cáncer). Los ATM no son simples compuestos químicos ni proteínas únicas. Son biomoléculas grandes y complejas o incluso células enteras. A menudo, requieren un mecanismo de administración o "vector" adecuado: un virus o una nanopartícula. Estas estructuras complejas requieren procesos de fabricación de última generación, de múltiples pasos y fuentes. Dado que el proceso de fabricación es tan complejo y que, en algunos casos, el producto final es personalizado, a menudo es imposible ampliar la fabricación. Los cajeros automáticos a menudo deben "escalarse", es decir, fabricarse mediante múltiples lotes más pequeños en lugar de un único lote grande, lo que da lugar a una logística de la cadena de suministro y una economía de fabricación no tradicionales. Todo esto significa que los stakeholder de la industria deben prepararse para un cambio en los costes y riesgos de desarrollo, alejándose del descubrimiento y acercándose a la fabricación posterior. Los plazos desde el descubrimiento hasta los ensayos clínicos pueden ser mucho más rápidos para los ATM que para las terapias tradicionales que requieren un amplio cribado y una optimización iterativa que requiere mucho tiempo. Pero los ATM también imponen el reto de unos costes de fabricación más elevados debido a la naturaleza emergente y dinámica de sus procesos de fabricación. En pocas palabras, para muchos ATM, el proceso es el producto. Esto es lo que significa para las empresas de ciencias de la vida. Centrarse en la fabricabilidad presenta tanto riesgos como oportunidades. Las partes interesadas deben comprender que, aunque la seguridad y la eficacia seguirán siendo esenciales, ahora deben centrarse aún más que en el pasado en la velocidad de fabricación, el coste y la coherencia en la entrega. Éstos se convertirán en diferenciadores clave. Para tener éxito con los cajeros automáticos, es fundamental que los desarrolladores inviertan en procesos de fabricación robustos y escalables en las primeras fases del desarrollo. También será cada vez más crítico que los desarrolladores inviertan en tecnologías y mejoras de los procesos para reducir el coste de las mercancías para los ATM, lo que será necesario para desbloquear el acceso al mercado en indicaciones más amplias y menos raras en las que no se pueden soportar los altos precios reembolsados de los medicamentos. No abordar la fabricación con suficiente antelación puede resultar costoso para la biofarmacéutica. Un ejemplo de ello: Cuando se investigaron las terapias con células CAR-T para su uso en una fase más temprana del plan de tratamiento de un paciente (en contraposición a su uso después de múltiples opciones de tratamiento previas), Yescarta de Kite Pharma demostró un beneficio clínico frente al tratamiento estándar, mientras que Kymriah de Novartis no lo hizo. Ambos fármacos aprovechan el mismo enfoque para dirigirse a los cánceres de los pacientes, por lo que la diferencia en los resultados clínicos fue sorprendente. Un factor que contribuyó a ello fueron las diferencias significativas en el "tiempo de vena a vena" de los fármacos, o el tiempo total necesario para extraer las células inmunitarias de los pacientes, reprogramarlas y reintroducirlas como células CAR-T. Durante el ensayo clínico, el proceso de Kite suministró células CAR-T a los pacientes mucho más rápido, en aproximadamente la mitad del tiempo que tardó Novartis. Mientras que los pacientes del ensayo de Novartis se vieron obligados a esperar más tiempo a que se fabricara su fármaco, su salud siguió deteriorándose. Como consecuencia, la terapia no consiguió ofrecer resultados impactantes. Teniendo en cuenta estos retrasos, Novartis invirtió en su propia plataforma de fabricación de CAR-T de nueva generación con el objetivo declarado de reducir significativamente el tiempo entre vena y vena. Las biofarmacéuticas deben centrarse antes en la fabricación de CAR-T y en la cadena de suministro. Las consideraciones adicionales sobre la fabricación presentan tanto riesgos como oportunidades. Las empresas biofarmacéuticas deben gestionar de forma proactiva su estrategia de fabricación y cadena de suministro para garantizar una producción de ATM fiable, competitiva en costes y rápida a escala. Deben invertir antes en el desarrollo de procesos, así como en la planificación de la futura estrategia de fabricación. Una cuestión crítica es si subcontratar la producción a socios contractuales. Los primeros innovadores como BioMarin, uniQure, Fate Therapeutics y BlueRock Therapeutics invirtieron en plataformas propias para mantener el control estratégico de la propiedad intelectual crítica y controlar la cadena de suministro para ayudar a evitar retrasos en el desarrollo clínico. Sin embargo, las empresas deben sopesar la propiedad intelectual y el control de la fabricación frente al importante coste que supone crear capacidad y cargar los gastos generales en sus balances. Esto significa que, en última instancia, las empresas biofarmacéuticas tendrán que analizar cuidadosamente la inversión, los costes operativos, el valor estratégico relativo y los riesgos potenciales de sus opciones a la hora de considerar su estrategia de fabricación. La intensificación de la atención prestada a la fabricabilidad no se limita al ámbito de los cajeros automáticos. Testigo de ello es la adquisición por parte de Novo Holdings de la organización de desarrollo y marketing por contrato (CDMO) Catelent, por valor de 16.500 millones de dólares, para garantizar el suministro de sus medicamentos superventas Ozempic y Wegovy. Eli Lilly expresó de inmediato su preocupación por el acuerdo y por cómo podría afectar a su capacidad para satisfacer la demanda de sus medicamentos por parte de los pacientes, incluido Mounjaro, un competidor de Ozempic y Wegovy. Las organizaciones de desarrollo y marketing por contrato (CDMO) deben seguir invirtiendo en herramientas, tecnologías y talento. Dentro de la esfera ATM, las CDMO que están posicionadas para ganar son aquellas que han creado una capacidad adecuada y que han demostrado su capacidad para apoyar programas clínicos e incluso comerciales. Sin embargo, la capacidad en sí misma se está convirtiendo rápidamente en una apuesta de mesa, y determinar cómo la organización puede diferenciarse en talento y tecnología serán cuestiones críticas a abordar. El talento, especialmente los equipos capacitados en el desarrollo y la ampliación de procesos, es cada vez más un factor diferenciador, ya que las biofarmacéuticas buscan socios CDMO con un historial de éxito regulatorio y equipos expertos que puedan apoyar de forma fiable sus complejos procesos de fabricación ATM. Además, las herramientas y la tecnología serán fundamentales para atraer a los clientes, en particular las tecnologías que son únicas en su capacidad para apoyar los flujos de trabajo críticos. Por ejemplo, Lonza desarrolló la plataforma Cocoon, que integra y automatiza la fabricación de terapia celular autóloga. En última instancia, las CDMO tendrán que crecer sintiéndose cómodas invirtiendo de una manera que complemente la naturaleza evolutiva y los rápidos ciclos de innovación de las ATM. Los proveedores de materias primas, herramientas y equipos pueden beneficiarse del "lock in", si son capaces de identificar soluciones innovadoras. La necesidad de materiales de grado Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) -aquellos que se fabrican de acuerdo con las normas de calidad reguladas por la FDA- cuando los cajeros automáticos entran en producción comercial está creando grandes mercados para estos materiales. En los segmentos emergentes, existen menos proveedores, lo que crea un apalancamiento de precios para los primeros participantes. Los desarrolladores de ATM suelen bloquear a sus proveedores cuando un programa alcanza la fabricación GMP a gran escala, lo que crea una ventana de oportunidad para que los proveedores capten clientes en las primeras etapas, siembren la tubería con sus ofertas y crezcan con sus clientes para alcanzar escala. La mejor forma de garantizar un papel continuado del proveedor es ofrecer innovaciones que aborden los cuellos de botella clave del mercado y puedan convertirse en fundamentales para el éxito de los clientes. Por ejemplo, las innovaciones que permiten ventajas únicas (como simplificar drásticamente los flujos de trabajo) o que fundamentalmente permiten a la biofarmacéutica abordar nuevas áreas terapéuticas (como permitir la administración dirigida de fármacos a nuevos sistemas de órganos) son las que tienen más probabilidades de emerger como futuras tecnologías de primera necesidad. Los actores de las herramientas y los proveedores de insumos deben desarrollar estrategias para identificar las innovaciones emergentes con potencial disruptivo y evaluar dónde y cómo invertir. Y lo que es más importante, las partes interesadas deben ser y seguir siendo plenamente conscientes de que las modalidades terapéuticas avanzadas ya no son sólo programas de nicho a la vanguardia de la ciencia. Se están incorporando rápidamente a la corriente principal y pronto serán una modalidad estándar, otra flecha en la aljaba a disposición de los investigadores que buscan desarrollar nuevos medicamentos. Ahora es el momento de considerar el impacto de las ATM en el mercado de la atención sanitaria y de desarrollar estrategias para participar en la próxima oleada de innovaciones de la biotecnología médica.

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Resumen.

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